現場医師の声

がん細胞を狙いうち!がん免疫療法

外科手術、化学療法(抗がん剤治療)、放射線治療に続き、「第4のがん治療」と呼ばれている免疫療法。中でも、がん細胞の特徴を記憶し、リンパ球にがんへの攻撃命令を出す“司令塔”である樹状細胞を用いた『樹状細胞ワクチン療法』に、熱い視線が注がれています。今回は、皮膚のがんであるメラノーマ(悪性黒色腫)の研究において国内の第一人者でいらっしゃる、信州大学名誉教授の斎田俊明先生に、樹状細胞ワクチン療法の仕組みから可能性あふれる今後の展望までお話を伺いました。

がん細胞を狙いうち!がん免疫療法

「自分」と「自分以外」を見分けるのが『免疫』の原理

まず、『免疫』とは何なのか?というお話からはじめましょう。『免疫』とは、人間一人ひとりが自分の体を健康に保つために備えている、非常に大切な機能のことです。免疫は、体の中にウィルスなどの異物が入ってくると、「これは“自分”じゃないぞ」と認識して、その異物に対して攻撃をしかけて排除します。同時に、この免疫というものは、“自分のことは攻撃しない”ように出来ています。『自分』と『自分以外』を賢く認識しています。これが免疫の原理です。免疫は大きく分けて、2つの機能によって成り立っています。1つは『自然免疫』です。例えば、何らかの病原菌が体に侵入しても多くの場合、体の中の自然免疫の担当細胞がすぐに反応して、これを排除するため、発病しないで済むわけです。この免疫機能(自然免疫)は元々体の中に生まれつき備わっているものです。

もう1つは『獲得免疫』という機能です。例えば、はしかは一度罹患するとその後に再度罹患することはほとんどありません。これは、はしかに最初に罹患した際に、我々の体の中にいるリンパ球が、はしかのウィルスに対する抗体(細菌やウィルスなどの異物に反応して、これを排除する働きを有するタンパク質)を産生し、この抗体が以後のはしかウィルスの侵入・増殖を防いでいるからです。リンパ球には数種類が存在し、抗体を生み出すもののほかに、直接異物を攻撃したり、病原菌を殺したりするリンパ球も存在します。このような免疫の原理を利用してがんの治療をしようという試みが、がんの免疫療法です。しかし、ここで難しい問題が発生します。がんとは、元々は自分の細胞が変化したものです。つまり、免疫からしてみれば、がん細胞は『自分』と認識される可能性があるものなのです。そのため、「がん細胞に対して、免疫は本当に攻撃をしかけることができるのか?」という根本的な疑問が長い間ずっと議論されてきました。

がん免疫療法は1970年代はじめから始まっていますが、その頃は、がん細胞に対して本当に免疫が働くかどうか分からないまま、免疫反応を全般的に活性化すると考えられていたBCGなどを注射することが行われていました。しかし、1990年代半ばに、メラノーマという皮膚がんの患者さんで、リンパ球がその患者さん自身のがん細胞を攻撃しているということが証明されました。がんの免疫療法の妥当性が科学的に実証されたわけです。

リンパ球を働かせる『樹状細胞』の役割

がんの免疫療法の一つに『樹状細胞』という、免疫において非常に重要な役割を果たしている細胞を使う治療があります。実は、リンパ球が働くためにはこの『樹状細胞』の命令が必要なのです。いくらリンパ球が多数存在していても、それだけでは働かないのです。何をやったらよいのか分からないでいるリンパ球に、「○○を攻撃しなさい」と具体的に指示し、命令するのが『樹状細胞』という細胞なのです。

『樹状細胞』は体の中で目を光らせていて、異物が入ってくると、その異物を、「変なものが入ってきた」と認識して、「この変なものをやっつけろ、この特徴を持つものをやっつけろ」という命令をリンパ球に出す役割を果たしているのです。

がん細胞に狙いを定めて攻撃する

がんを『異物』として攻撃する樹状細胞ワクチン』

「樹状細胞」の役割については先程お話いたしました。「これは変なものだ」という特徴をリンパ球に教えて、その特徴を持ったものをリンパ球がやっつけるわけですが、その“特徴”の実態が既に分かっています。これはタンパク質の切れ端のペプチドというものです。タンパク質の切れ端のペプチドは、アミノ酸がつながったものです。ですから、「樹状細胞」は結局何をやるかというと、そういうペプチドというタンパク質の切れ端を取り込んで、これをリンパ球にわかりやすい形にして伝え、「この“特徴”を持つものをやっつけろ」と命令する役割をしています。

要するに、「樹状細胞」は免疫反応の“司令塔・命令官”なのです。樹状細胞を用いたがん治療、“樹状細胞ワクチン療法”は、患者さんから樹状細胞の元となる細胞(単核球)を取り出し、体外で培養して大量の樹状細胞へと育てます。そこに、がんの特徴であるペプチド、あるいは患者さんのがん組織を加えて、樹状細胞にその特徴を取り込ませた状態で大量に体内に戻すことによって、リンパ球を働かせ、がんを治療しようとしているのです。

がん細胞だけを攻撃する画期的な治療法

免疫療法は日本でも昔から数多くの方法が試されてきましたが、それらの治療法はどれも「免疫ががんを狙い撃つ」というものではなく、「基礎免疫力を全体的に高める」というものばかりでした。しかし、樹状細胞ワクチン療法は、「樹状細胞が認識した“がんの特徴”を持ったがん細胞にだけ、リンパ球が攻撃をしかける」という、がん細胞に狙いを定めた、画期的な治療法なのです。

しかも、免疫というのは、一度記憶するとその記憶を長い間しっかり維持します。樹状細胞ワクチン療法においても、患者さんによって個人差はありますが、いったん免疫が成り立つとその状態が長く続く可能性があるのです。

免疫療法ならではの、『免疫は“自分”を攻撃しない』という性質によって、患者さん自身の体を痛めることはほとんどなく、副作用が出にくい治療法ですので、樹状細胞ワクチン療法はがん患者さんにとって、非常に優しい治療と言えます。

期待の樹状細胞ワクチン療法

ペプチドワクチン療法との違いは?

樹状細胞ワクチン療法と同じように、“樹状細胞にがんの特徴を憶えさせてリンパ球にがん細胞を攻撃させる”という免疫療法がもう一つあります。それは『ペプチドワクチン療法』です。ペプチドワクチンは、がんの特徴となるペプチドとアジュバントと呼ばれる脂質等からなる物質を混ぜて作製したものです。したがって、作るのが非常に簡便であり、大量生産に向いています。このペプチドワクチンを体に注射すると、体の中にいる樹状細胞が、混ぜ加えたアジュバントの作用により、そのペプチドを細胞内に取り込んで、がんに対する免疫反応を誘導します。樹状細胞ワクチン療法もペプチドワクチン療法も、免疫反応に期待する点では同じものです。しかし、ペプチドワクチン療法では『体内で、樹状細胞が、がんの情報(ペプチド)を取り込んで、それをリンパ球に伝える』という、二段階の過程を踏まなければ免疫反応は起こりません。

樹状細胞ワクチン療法は、患者さんの採血で体外で培養した樹状細胞に、あらかじめがんの情報(ペプチドなど)を取り込ませたうえで、体内へ戻しますので、がんに対する免疫反応を効率良く作り出すことが可能と考えられます。樹状細胞を培養するという高度な技術を要しますが、ペプチドワクチンに比べて効率良く免疫反応を誘導できるものと考えられています。

では、なぜ“培養が容易でない”培養樹状細胞を用いる「樹状細胞ワクチン療法」を行うのでしょう? その利点をもう少し考えてみましょう。免疫反応にはアクセルとブレーキの役割をするタンパク質が存在し、互いに調節しあっていることが分かっています。ペプチドワクチンの場合、ワクチンを体内に入れた際に、果たして樹状細胞ががんに対する免疫反応を誘導してくれるかどうか、不明なところがあるのです。例えば、がんに対する免疫反応にブレーキがかかったり、また『免疫学的寛容』といって、がんを異物と認識しなくなったりして、免疫がうまく働かなくなってしまう可能性も否定できないのです。

それに比べ「樹状細胞ワクチン療法」は、体外で“がんに反応するような樹状細胞”をあらかじめ培養して体内に戻しますので、免疫反応にブレーキをかけてしまう危険性が少ないと考えられています。
樹状細胞ワクチン療法は、このようにがん細胞に対しての免疫反応を発動しやすい治療法と考えられていますが、治療効果にはまだまだ改善の余地があります。この治療効果を高める研究が世界中で盛んに行われています。したがって、樹状細胞ワクチン療法とペプチドワクチン療法にはお互いにメリット・デメリットがありますので、適切に使い分けていくのがよいと思います。

「樹状細胞ワクチン療法」〜これからの展望と期待〜

2010年4月、米国食品医薬品局(FDA)が、「PROVENGE」(sipuleucel-T)という自己免疫細胞療法を、ホルモン抵抗性前立腺がんの治療法として正式に承認しました。この「PROVENGE」は、患者さんの血液から末梢血単核球(樹状細胞の元となる細胞を含む細胞群)を処理することによって製造されるワクチンです。 FDAという米国の正式な政府機関が「PROVENGE」を免疫細胞療法として認可したというニュースは、日本の免疫細胞療法の今後にとっても大変明るいニュースです。特に樹状細胞ワクチン療法は、「PROVENGE」と原理が同じ方法ですから、ますます期待が高まる治療法になったことは間違いないと思います。

そして現在も、免疫学は日々進歩しています。最近では、免疫の力をより強く発揮させるメカニズムが解明されてきていて、それを利用して樹状細胞ワクチン療法の効果が一層高められる可能性も出てきました。例えば、免疫力を高める作用を持つ薬や分子標的薬も開発されていますので、樹状細胞ワクチン療法とこうした薬剤との併用によって、今後、樹状細胞ワクチン療法はさらに確実な治療法になるのではないかと期待しています。

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